Espoir de guérison pour certaines formes de dystrophies rétiniennes

Le projet de thérapie génique initié au laboratoire de Retina France (CERTO) vise à traiter des dystrophies rétiniennes associées au gène CRX. Par thérapie génique, l’équipe a dernièrement obtenu des résultats très encourageants dans différents modèles de dystrophies héréditaires. C’est un réel espoir pour tous les patients porteurs de mutations dans ce gène d’avoir à leur disposition dans les années à venir un traitement.

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Interview du Dr Jérôme Roger, Chercheur CERTO Neuropsi, Saclay

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Pouvez-vous nous parler des maladies associées au gène CRX quand il est muté ?

CRX est un facteur essentiel pour le développement et la maintenance des cellules de la rétine (photorécepteurs). Plus de 50 mutations ont été identifiées à ce jour dans ce gène. Ces mutations sont rares représentant en moyenne 2 à 4% des patients atteint de dystrophies rétiniennes. Actuellement, nous pouvons estimer qu’environ 70 000 personnes dans le monde sont porteuses d’une mutation CRX. Par ailleurs, la vaste majorité sont des mutations dominantes ce qui signifie que la mutation d’une copie du gène sur les deux est suffisante pour développer la pathologie. Ces mutations conduisent à trois pathologies bien distinctes : L’amaurose congénitale de Leber (ACL), la dystrophie des cônes-bâtonnets ou à une rétinite pigmentaire. Ces trois maladies entrainent un réel impact dans la vie des jeunes patients.

A quel âge les premiers signes de malvoyance apparaissent-ils ?  Quelles sont les caractéristiques de la vision de ces patients ?

L’ACL causée par des mutations dans CRX se caractérise par une malvoyance très sévère qui touche les enfants dès leur plus jeune âge. La dystrophie des cônes-bâtonnets va conduire à une perte de la vision centrale et donc de l’acuité visuelle au cours des premières décennies de la vie. En ce qui concerne la rétinite pigmentaire, elle se caractérise par une perte de la vision de la périphérie vers le centre conduisant à une vision en tunnel pouvant évoluer jusqu’à une cécité complète. Notre approche au CERTO est de rétablir la fonction de CRX afin que les photorécepteurs des patients refonctionnent correctement pour récupérer ou maintenir une vision suffisante leur permettant de garder de l’autonomie.

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Vous avez mis au point une stratégie thérapeutique par thérapie génétique. Pouvez-vous nous dresser un bilan de vos recherches ?

Nous avons utilisé une approche par thérapie génique. Elle consiste à apporter une copie fonctionnelle de CRX spécifiquement dans les photorécepteurs afin de contrecarrer les effets délétères de la protéine mutée. Nous disposons au CERTO de modèles de laboratoire qui portent des mutations dans le gène CRX conduisant soit à une ACL soit à une dystrophie des cônes. Par exemple, nous avons pu démontrer dans notre modèle d’ACL que les photorécepteurs récupéraient un certain degré de fonctionnalité leur permettant de capter la lumière et d’envoyer un signal visuel au cerveau. Les effets bénéfiques ont également pu être observé dans notre modèle de dystrophie des cônes bâtonnets.

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Quelles sont les différentes étapes qui restent à franchir avant la mise sur le marché de votre traitement ?

Ce programme de recherche réalisé au CERTO et donc soutenu par Retina France se fait en collaboration avec la société Variant et en collaboration avec d’autres laboratoires français*. Nous sommes actuellement à la recherche de partenaires qui pourraient nous soutenir financièrement afin d’initier la phase préclinique de toxicologie. Cette phase toxicologique est nécessaire pour répondre aux exigences spécifiques des médicaments. Elle permet de vérifier l’innocuité du médicament issu de thérapie génique. Elle se fait en plusieurs étapes et nécessite généralement plusieurs années.

*Collaborations : Dr Vasiliki Kalatzis (INM, Montpellier) ; Pr Thomas Lamonerie (IBV, Nice), Dr Jean-Michel Rozet (Imagine, Paris)

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