J’ai hérité d’une maladie qui affecte ma vision

Quels sont les modes de transmission génétique des maladies rares ?

Elle diffère selon le type de chromosome porteur de l’anomalie — autosome, chromosome mitochondrial ou chromosome sexuel — et selon le caractère dominant ou récessif de celle-ci.

• Transmission autosomique : Elle concerne les caractères portés par les chromosomes non sexuels, les autosomes. Grâce à l’arbre généalogique de la famille, le médecin obtient des informations sur le mode de transmission en cause.

1. Mode dominant : un seul parent, qui exprime la maladie, transmet à son enfant le gène muté et la maladie.
2. Mode récessif : les deux parents, non malades, sont porteurs du gène muté sans qu’il s’exprime chez eux ; ils peuvent transmettre la maladie si l’enfant reçoit une copie mutée de chacun d’eux.

• Transmission mitochondriale : Les mitochondries, structures cellulaires possédant leur propre ADN distinct de celui du noyau, sont les usines énergétiques de la cellule. Une anomalie de l’ADN mitochondrial se transmet par la mère et peut être à l’origine de maladies rares.
• Transmission liée au sexe (liée à l’X) : Les hommes n’ont qu’un chromosome X : si celui-ci, transmis par la mère, porte un gène muté, ils seront atteints. Les femmes, qui ont deux chromosomes X, transmettent la maladie sans en être atteintes. Le daltonisme rouge-vert se transmet ainsi par le chromosome X.

Comment le diagnostic génétique a-t-il évolué ?

Aujourd’hui, l’identification du gène responsable d’une maladie rare de la vue repose sur une stratégie de séquençage, adaptée aux résultats obtenus à chaque étape. Le séquençage consiste à lire, lettre par lettre, l’ADN d’un patient afin d’y repérer une éventuelle anomalie :

• Un panel de gènes ciblé, réalisé en première intention, qui permet d’analyser les quelque 300 gènes déjà connus pour être impliqués dans les dystrophies rétiniennes héréditaires.
• Un séquençage plus large, par exome et, si nécessaire, par génome entier, lorsque le panel ciblé ne permet pas d’identifier l’anomalie génétique responsable.
• Le séquençage du génome entier, dont l’accès est encadré dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025. Il nécessite une prescription par un médecin référent et une validation en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). L’analyse est réalisée par l’un des deux laboratoires nationaux, SeqOIA ou AURAGEN. Pour les maladies rares, le délai d’obtention des résultats peut atteindre plusieurs mois.
• Une orientation vers un centre de référence, notamment ceux coordonnés par la filière SENSGENE, afin de bénéficier d’une prise en charge spécialisée et d’un accompagnement en conseil génétique. Parmi ces centres figurent notamment REFERET, au Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, ainsi que les centres de Necker, Strasbourg, Montpellier et Nantes.

Cette identification du gène responsable de la maladie a une portée directe sur le traitement : certaines thérapies géniques, comme le Luxturna® (voretigène néparvovec), réservé aux patients porteurs d’une mutation biallélique confirmée du gène RPE65, ne peuvent être proposées qu’après confirmation génétique de la mutation.

1. Comment une prise de sang ou de peau permet-elle d’identifier une mutation ?
   Une simple prise de sang ou un prélèvement de peau permet de recueillir des cellules dont l’ADN sera analysé en laboratoire. Cette analyse recherche une anomalie génétique pouvant expliquer la maladie. Dans de nombreux cas, la mutation identifiée est déjà connue et son rôle dans la maladie est établi. Mais il arrive qu’aucune anomalie responsable ne soit retrouvée ou que son rôle reste incertain. Les chercheurs peuvent alors étudier plus précisément les cellules et leur ADN pour mieux comprendre l’effet de la mutation. Avec les progrès des techniques génétiques, une nouvelle analyse réalisée quelques années plus tard peut parfois permettre de résoudre un diagnostic resté inexpliqué.
2. Pourquoi l’identification des mutations est-elle indispensable ?
   Elle permet de savoir quel gène est responsable de la pathologie, de mieux caractériser les signes cliniques associés à chaque gène ou variant — donc de raccourcir les délais de diagnostic — et de mieux comprendre le fonctionnement de la rétine pour développer des thérapies adaptées, comme la thérapie génique, qui apporte dans l’œil un gène sain en remplacement du gène défaillant. Le diagnostic est ainsi le premier pas vers un traitement.