Amaurose congénitale de Leber
Qu’est-ce que l’amaurose congénitale de Leber ?
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) désigne un groupe de dystrophies rétiniennes congénitales précoces et sévères, responsable de cécité ou de malvoyance sévère dès la naissance ou dans les premiers mois de vie. La prévalence de l’amaurose congénitale de Leber (ACL) est de 1/50 000 à 1/33 000 naissances vivantes et représente 20% des cécités chez les enfants en âge d’aller à l’école. Dans les premiers mois de la vie d’un nourrisson, les parents remarquent généralement un manque de réactivité visuelle et des mouvements oculaires inhabituels, appelés nystagmus. Une hypersensibilité à la lumière (photophobie) et une impossibilité à distinguer les couleurs sont aussi observées. Les examens des fonds d’œil des nourrissons atteints d’ACL révèlent des réponses en dessous du seuil suite à une stimulation électrophysiologique (électrorétinogramme (ERG)).
Une évolution de la maladie très variable
Il existe deux types reconnus dans l’ACL avec une évolution très variable. Dans le type 1, l’acuité visuelle est extrêmement faible chez les jeunes patients d’ACL et se limite par un comptage des doigts ou par des mouvements de la main et perception de la lumière. Le type 2 se caractérise par une amélioration transitoire des perceptions visuelles qui est chiffrable, de l’ordre de 1/10 à 3/10 dès l’âge de 2 ans, lors de la sortie de l’adolescence, les perceptions visuelles se dégradent rapidement. Dans certains cas, l’ACL est associée à des complications du système nerveux central telles que le retard de développement, l’épilepsie et la déficience motrice, nécessitant une prise en charge particulière.
Combien de gènes impliqués ?
Vingt-un gènes ont été découverts responsables de cette forme particulière de cécité. Le mode de transmission se fait suivant un mode autosomique récessif, excepté la forme liée au gène CRX ou IMPDH1 qui se transmet sur le mode autosomique dominant. Ces gènes sont exprimés préférentiellement dans les photorécepteurs ou au niveau de l’épithélium pigmentaire de la rétine. On les retrouve dans des mécanismes physiologiques différents, entraînant hétérogénéité clinique, génétique, moléculaire et physiopathologique, représentant un véritable enjeu pour la recherche dans l’identification des gènes responsables, du diagnostic moléculaire et du développement de thérapies actuels.
Où en est-on dans les traitements sur ACL ?
La découverte des causes génétiques au cours des deux dernières décennies a permis de mieux comprendre les mécanismes de la maladie ce qui a permis de développer de nouvelles thérapies, aboutissant aux premiers essais de thérapie génique sur l’ACL associée à RPE65. C’est l’équipe du Dr Jean Bennett qui a historiquement ouvert la voie d’une thérapie associée au LCA en 2008. L’efficacité et innocuité de ces premiers essais de thérapie génique due aux mutations RPE 65 avec des adénovirus (rendue inoffensif pour l’Homme) a permis d’ouvrir la voie vers d’autres gènes mutés. Une décennie après, Le Luxturna®, mis au point aux Etats Unis est une nouvelle thérapie génique qui est destinée à des patients atteints de dystrophies rétiniennes causées par des mutations dans le gène RPE65 que l’on retrouve dans l’ACL. Elle repose sur l’utilisation d’un vecteur viral modifié par génie génétique qui permet d’apporter une version fonctionnelle du gène RPE65. Le traitement a été évalué dans des essais cliniques menés sur 41 personnes avec une amélioration de la vue pour 93% d’entre elles. Ce traitement est considéré comme une avancée majeure, là où peu d’espoir existait auparavant. Actuellement, en France le Luxturna® est commercialisé par Novartis et il est disponible depuis avril 2019.
En conclusion
A l’heure actuelle, les laboratoires de recherche se concentrent sur l’amélioration des outils diagnostics et dans l’identification de cibles thérapeutiques potentielles. Les initiatives d’essais cliniques actuellement en cours sur d’autres gènes impliqués dans ACL par des laboratoires de recherche public ou privé laissent présager que les patients auront bientôt à leur disposition un panel de traitements dans les années à venir.
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