L’âge est le principal facteur de risque de la DMLA. D’autres facteurs de risque sont incriminés, comme la prédisposition génétique. En effet, le facteur de risque de développer une DMLA est quatre fois plus important si l’un des parents ou un membre de la fratrie est malade. La mise en évidence de plusieurs polymorphismes génétiques associés à la maladie a permis d’identifier entre autres, des variants du gène codant pour le facteur H du complément (intervenant dans le système l’immunitaire), ou des variants de celui codant pour la HTRA1 (une protéase). Cette dernière se retrouve chez 49.3 % des personnes atteintes de DMLA alors qu’elle est présente à 10 % dans la population générale. La présence des trois variants (facteur H du complément, HTRA1 et facteurs C2-FB du complément) augmente le risque de développer une DMLA avec un facteur allant jusqu’à 250 chez un même individu. En revanche, aucun de ces variants ne peut déclencher à lui seul la DMLA.

Parmi les effets aggravants, le tabagisme est le plus nocif. La survenue d’une DMLA sèche ou humide est respectivement 4 à 2.5 fois plus courante chez les fumeurs par rapport à une population de non-fumeurs. L’arrêt du tabagisme semble directement diminuer par 4 les risques de DMLA puisque chez les patients ayant arrêté depuis 20 ans, le risque de DMLA est identique à celui des non-fumeurs. D’autres facteurs aggravants sont aussi impliqués comme le degré de pigmentation (risque plus important en cas d’iris clair), l’hypertension artérielle et l’exposition aux ultraviolets. Par ailleurs, un régime alimentaire pauvre en anti-oxydants ou riche en acides gras saturés et cholestérol serait un facteur augmentant le risque de DMLA.